复方抗甲状腺软膏与口服巯咪唑对格雷夫甲状腺功能亢进症病人的对比：一个前瞻性、随机、开放、平行分组、18个月的研究
发布时间：
2024-04-03
硫脲类抗甲状腺药物(ATDs)具有一定的缺点并有一些不良反应(AEs)。为了克服ATDs引起的这些问题，发明了一种复方抗甲状腺软膏(CATO)进行局部甲状腺治疗(LTT)。
(英文译文，发表于美国《现代临床治疗杂志》.2008年8月，笫64卷，笫4期，笫305-317页）
陈 凌，等 (山东省立医院，山东济南 250021）
摘要
背景：硫脲类抗甲状腺药物(ATDs)具有一定的缺点并有一些不良反应(AEs)。为了克服ATDs引起的这些问题，发明了一种复方抗甲状腺软膏(CATO)进行局部甲状腺治疗(LTT)。
目的：本研究的目的是初步评估CATO局部甲状腺治疗对格雷夫氏病(GD，弥漫性甲亢)的临床有效性和耐受性。
方法：这是一个前瞻性、随机、开放和平行组的临床研究，在山东大学附属省立医院(中国，济南)进行。19-65岁的GD病人随机接受CATO LTT0.9g/d或MMI 37.5mg治疗18个月，随后进行了4年的随访。测定甲亢症状、甲状腺功能、粒细胞计数、肝功能和AEs， 于基线和以后每2周测定一次，甲状腺激素(TH)正常后，每月测定一次。主要有效终点是血清TH浓度正常所需要的时间和完成18个月治疗方案后的缓解率。
结果：本研究共154例参加。其中，女133例，男21例；年龄39.6±11.8岁，均为中国汉族，所有病人均完成了18个月的治疗。与甲巯咪唑组(76例)相比较，CATO治疗组恢复正常甲状腺激素浓度的中位数（范围）明显缩短(43{12-150}比22{7-60}天， P值<0.001)，甲亢反复的频率明显减少(309/1520{20.3%}比193/1368{14.1%}人次;P值<0.001)，药物性甲状腺功能减退的频率明显减少(185/1520{12.2%}比54/1368{3.9%}人次; P值<0.001)，缓解率较高(笫一年：46/69{66.7%}比65/72{90.3%}人次，P值=0.001; 笫二年：40/69{58.0%}比60/72{83.3%}人，P值=0.001; 笫三年：34/69{49.3%}比57/72{79.2%}人次，P值<0.001; 笫四年：30/69{43.5%}比55/72{76.4%}人次，P值<0.001)。甲巯咪唑组发生全身AEs 有6例(7.9%)(药物性粒细胞减少2例{2.6%};皮疹1例{1.3%};肝病1例{1.3%};其他全身反应2例{2.6%})，而CATO治疗组没有全身AEs。
结论：这一研究提示， CATO LTT对于这些中国汉族病人在控制甲状腺毒症和促进GD缓解方面、与口服MML相比较，有很好的耐受性和较好的效果。
[发表于Curr Ther Res Clin Exp. 2008;69:305–317，) © 2008 Excerpta Medica Inc.]
关键词：甲状腺功能亢进症，治疗，抗甲状腺药物，透皮给药，软膏
序言
硫脲类抗甲状腺药物(ATDs)简便、耐受性好和有效[1， 2]，因此，被广泛的用作甲亢主要的治疗方法。然而，ATD有某些缺点。尽管研究结果有很大不同，但一般认为， ATD治疗对甲状腺毒症奏效和使血清甲状腺激素(TH)正常的时间分别为1-3 周和 6-8周[3，4];格雷夫氏病(GD)的缓解率大约50%，范围是30%-70%[5];全身副作用(AEs)约为1-5%[6]，范围是1-15%[7]。几个研究[8-10]发现，中等剂量的ATD(甲巯咪唑{MMI}20-30mg/d，卡比马唑40mg/d，或者丙基硫氧嘧啶{PTU}400mg/d) 在最初的治疗控制期产生药物性甲减的频率为28%-70%。还有，ATD不能用于不能口服药物的病人。这些限制使得许多甲亢病人不适于ATD治疗。
复方抗甲状腺软膏(CATO) 被发明用于透皮用药。CATO与全身AEs相关，包括粒细胞缺乏、粒细胞减少、皮疹、肝病、消化道反应、脱发、紫瘢、水肿和关节痛6。CATO可产生药物性甲状腺功能减退和局部皮肤反应，包括感觉异常(例如灼热感、干燥感、瘙痒和刺痛)，皮炎(例如潮红、红斑、皱缩、剝离和汗疹)及感染(例如毛囊炎和疖肿)。
两个临床前研究和一个临床试验发现，CATO局部甲状腺治疗(LTT)有效、耐受性好[11-13]。这个临床研究的目的是对GD病人的CATO LTT进行评估。
病人与方法
研究设计
这是一个前瞻性、随机、开放和平行组的临床研究，在山东大学附属省立医院(中国，济南)进行。研究方案得到医院伦理委员会的批准。以前的研究[14，15]表明，对GD合适的疗程是18个月，大多数复发出现于治疗停止后的两年内，MMI治疗好于PTU。因此，这个研究的时间是18个月，随访4年，以MMI作为阳性对照。
病例选择
入选的病人来自医院内分泌科门诊，于1994年8月1日至1995年2月1日入选，治疗18个月，接着随访4年，于2000年8月1日结束。
19-65岁新近诊断、未治疗的GD符合本研究入选资格。临床和生化诊断采用Doorman氏标准[3]。病人排除标准：需要放射性碘治疗， 有严重甲亢并发症或伴随病(例如，甲亢危相或危相前兆、甲亢性心脏病伴心衰、严重甲亢性周期性麻痹、甲亢性呕吐，明显肝功能异常，粒细胞减少症，感染，心血管卒中，恶性肿瘤，严重营养不良，疼痛，精神失常，丧失反应能力)。妊娠和哺乳的妇女、需要外科手术者也被除外。研究中不应用影响TH产生的药物。
符合入选标准的病人应用随机表16以1：1的比例随机分配接受CATO LTT或口服MMI(对照组)。所有合格的病人在参加前提供写好的知情同意书。
有效性评估
血清TH浓度，包括总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 和游离甲状腺素(FT4)]以及促甲状腺素，于基线和每2周测定一次，直到血清TH浓度正常。此后，每月测定一次，随访期每年一次。同时，检查病人的甲亢体征并询问有关症状。根据世界卫生组织的方法学对病人甲状腺大小进行分级[17]。
血清TH和促甲状腺素浓度在医院核医学科测定。TT3，TT4， FT3 、FT4和促甲状腺素应用标准的放射免疫药盒（中国原子能科学院，北京，中国）来测定。其参考正常范围、批内和批间变异系数(CVs)如下。TT3：正常范围为1.4-3.4nmol/L (0.9-2.2ng/ml)，在1.36-8.14nmol/L浓度下为5.3%-8.4% 和6.7%-9.4%; TT4:正常范围为54-174nmol/L (42-135ng/ml);在33.2-207nmol/L浓度下为3.6%-6.7% 和 5.6%-12%; FT3:正常范围为3.09-9.83nmol/L (4.75-15.10 nag/ml)，在2.20-37.63pmol/d浓度下为 5.6%-7.0%，在1.86-25.16pmol/dl浓度下为7.2%-12.4%;FT4:正常范围为8.07-26.27pmol/L (10.39-33.81ng/ml); FT4:正常范围为8.07-26.27pmol/L (10.39-33.81ng/ml)，在1.29-35pmol/L浓度下为4.7%-8.8%，在0.41-31.5pmol/L浓度下为 7.1%-12.21%。每6个月测定一次骨密度，应用双能量爱克斯线吸收光度仪法(XR-36型， Norland公司，Fort Atkinson， Wisconsin)。
主要有效终点是血清TH恢复正常所需的时间和完成18个月药物治疗方案后的缓解率。次要的终点是甲亢体征和症状消失所需的时间和甲亢反复的频率。
耐受性评估
于基线和血清TH正常前，每2周测定一次空腹血标本、作体格检查、询问病人的症状，其后每月一次。血液测定应用标准的血液学研究（全血计数）和生物化学（血糖浓度和肝功）。于基线和以后每3个月测定一次葡萄糖耐量试验。这些实验在医院化验室进行。与治疗无关的AEs也被记录和处理。
研究药物
涂敷LTT， 0.3克的CATO于颈部前方甲状腺表面前的皮肤，然后在1-3分钟内揉搓和按摩直到软膏消失为止。研究中CATO的剂量是根据2个临床前研究和临床试用的结果确定的[11-13]。MMI被认为可取的开始剂量是30-40mg/日[18]，在本研究中，口服MMI的剂量是37.5mg。开始治疗每日应用0.9克的CATO或口服37.5mg的MMI，分为三次(上午、下午和晚上)，直到血清TH正常。以后根据病情和血清TH水平逐渐减少剂量，以每日一次的维持剂量(晚睡前)来维持正常血清TH浓度。
统计学分析
统计学分析应用10.0版本的SPSS(SPSS 公司，Chicago， Illinois)。正常分布的数据应用平均值（SD）来表示，资料应用2个尾数的独立样本t检验。非正常分布的数据应用Wilcoxon符号秩和检验。男性与女性及甲状腺大小的百分比、甲亢反复和药物性甲减频率、缓解率、白细胞减少、药疹、肝病及其他AEs应用X2检验。所有2×2格表的计量参数应用X2检验。如果单元数含0，应用Fisher精确概率法检验。完成药物治疗后的， 两组随访期的缓解率进行4次（每年一次）的意向性分析(ITT)。P值小于0.05被认为有统计学意义。
结果
总共162例被入选；8例(4.9%)不符合研究标准，从研究中剔除。因此，本研究参加者为154例病人（女133，男21；平均年龄{SD}为39.6{11.8}岁；全部为中国汉族）;所有病人都完成了18个月的治疗期。CATO组和MMI组之间人口或临床特征的基线值无明显差异（表Ⅰ）。
CATO组和MMI组依从率无明显差异(病人93.6%{73/78 }比96.1%{73/76})。在4年的随访期末，两个组病人的数量无明显差异(病人72%{92.3 %}比69%{90.8%})(图)。随访期间， 两组病人失访的数量相似(病人6%{7.7 %}比7%{9.2%})。中止的原因为缺乏依从性（5个病人）、中止同意（2个）、非甲状腺疾病（心肌梗塞1；癌肿2）和居住变更（3）。
CATO与MMI组在甲亢症状减轻所需治疗时间的中位数（范围）有明显不同(分别为5{2-30}比24{4-108}天，P<0.001)， 甲亢症状消失所需治疗时间的中位数（范围）有明显不同(分别为23{3-68}比60{19-198}天，P<0.001)，血清TH正常所需时间有明显不同(分别为22{7-60}比43{12-150}天，P<0.001)。与MMI组相比较，CATO组甲亢反复的频率有明显降低(193/1368{14.1%}比309/1520{20.3%}，P<0.001)。应用ITT分析在4年的随访期中， CATO组与MMI组比较，每年的缓解率均明显增高(笫一年：90.3%{65/72}比66.7%{46/69}人，p=0.001; 笫二年：83.3%{60/72}比58.0%{40/69}人，P=0.001; 笫三年：79.2%{57/72}比49.3%{34/69}人，P<0.001; 笫四年：76.4%{55/72}比43.5%{30/69}人，P<0.001) 。与MMI组比较，CATO组药物性甲减发生的频率明显降低(3.9%{54/1368}比12.2%{185/1520}人，P<0.001)（表Ⅱ）。
MMI组有6例发生全身AEs(7.9%)(药物性粒细胞减少2例{2.6%};药物疹1例{1.3%};肝病1例{1.3%};其他全身AEs2例{2.6%})，而CATO组未有全身AEs。两组全身AEs发生率无明显差异(Fisher精确概率法检验)。
CATO组的78例中，4例（5.1%）有局部皮肤反应， 3例(3.9%)有局部感觉异常，1例(1.3%)患药物性皮炎;MMI组没有病人有局部AEs。局部皮肤反应可以通过调整用药方法（如停用肥皂洗、颈部通风，暂时减少用药次数）或局部加用药物（如多硫酸粘多糖或糖皮质激素软膏）消除，不影响CATO治疗。
讨论
甲状腺位置浅在皮下组织、甲亢时甲状腺肿大和通过甲状腺的血液和淋巴循环加快， 三种因素可促使功能亢进的甲状腺吸收局部的药物。用于甲状腺表面皮肤的透皮治疗系统不仅有利于增加甲状腺内的活性成分以增强作用，也可以降低进入血循环的药物含量而可能减少全身AEs。某些对猫科动物的研究发现[19-22]，MMI透皮吸收治疗猫甲亢有效、耐受性好。试验性的药物代谢动力学研究发现，CATO LTT可增加甲状腺的药物浓度和减少血清的浓度。
治疗组与对照组比较，在主要和次要终点方面有明显的不同，这可能归功于两种成分的协同作用。单一成分治疗控制甲状腺毒症不如CATO治疗。CATO具有抑制甲状腺吸收碘、阻止甲状腺内碘合成的作用[23]。本研究的CATO治疗组中，20例病人(25.6%)的血清TH于14天内恢复正常，在以往的18年、3千多例甲亢病人中有98例也是这样。这一時间短于ATD抑制甲状腺内TH合成、恢复正常甲状腺功能状态的时间（1-2个月）[3，4]。CATO具有稳定膜的作用，能促进抑制溶酶体对球蛋白水解蛋白作用酶的产生[24，25]。因此，CATO可抑制甲状腺内TH的分泌。此外，还可诱导甲状腺细胞的凋亡[3，26，27]。
CATO组比MMI组更能稳定甲状腺功能。其原因可能是它治疗反应较快、更容易地根据病情和血清TH调整剂量以及个体间透皮吸收药代动力学差异较小、可避免甲状腺吸收之前的代谢过程。CATO组比MMI组缓解率明显增高，提示CATO治疗比MMI有较强的免疫抑制活性。CATO可抑制甲状腺内细胞和体液免疫。有人发现，恢复正常甲状腺功能是ATD诱导GD免疫调节作用的原因[28]，因此，CATO LTT治疗期间较稳定的正常甲状腺功能状态可以促进免疫功能的恢复。
除了药物性甲减外，没有观察到CATO LTT任何全身副作用， CATO组的发生率明显少于MMI组。尽管CATO与局部副作用有关，但发生率低、轻微和短暂，基本不影响治疗。
由于病例数较少和参加者的相似性（例如，所有病人为中国汉族，来自碘充足和富足地区），本研究可能有局限性;另一个局限性是缺乏某些检测(例如，未有甲状腺刺激免疫球蛋白和尿碘药盒);再一个局限性是标签公开、單中心设计、随访期有某些病例丢失。CATO LTT对甲亢的作用机理不明，需进一步探讨。需要增加CATO LTT对GD的長期、多中心、盲法的临床研究。
结论
这一研究提示，CATO LTT对这些中国汉族在控制甲状腺毒症和促进GD缓解方面比口服MMI治疗有更好的耐受性和有效性。
致谢
本工作得到官方的山东省科学技术委员会(中华人民共和国，济南)的部分赞助。
表 1. 研究病人的人口及临床基线特征（N=154）*
|
临床基线特征 |
CATO治疗组 (n=78) |
MMI对照组(n=76) |
检验 |
P 值 |
|
年龄,(SD),年 |
40.2±12.2 |
38.0±11.4 |
t=1.157 |
0.275 |
|
性别，女/男 |
68/10 |
65/11 |
X2=0.089 |
0.765† |
|
甲亢的病程，月 |
23.1(0.6-180) |
11.5(1.0-240) |
z=1.341 |
0.182‡ |
|
甲状腺大小 (WHO分级)[18] |
|
|
X2=0.089 |
0.957† |
|
不肿大，No.（%） |
10(12.8) |
9(11.8) |
|
|
|
Ⅰ度肿大，No.（%） |
19(24.4) |
21(27.6) |
|
|
|
Ⅱ度肿大，No.（%） |
41(53.0) |
39(51.3) |
|
|
|
Ⅲ度肿大，No.（%） |
8(10.3) |
7(9.2) |
|
|
|
TT3,(SD), nmol/L |
7.2±3.6 |
6.8±2.5 |
t=1.460 |
0.405 |
|
TT4,(SD), nmol/L |
326±146 |
338±162 |
t=0.513 |
0.596 |
|
FT3,(SD), pmol/L |
24.5±12.4 |
23.8±11.8 |
t=0.359 |
0.764 |
|
FT4,(SD), pmol/L |
55.2±23.6 |
56.4±24.7 |
t=0.308 |
0.832 |
|
TSH,(SD), mIU/L |
1.35±0.96 |
1.36±1.0 |
t=0.049 |
0.961 |
CATO：复方抗甲状腺软膏;MMI:甲巯咪唑;WHO:世界卫生组织; TT3 :总三碘甲状腺原氨酸;TT4:总甲状腺素; FT3:游离三碘甲状腺原氨酸; FT4:游离甲状腺素;TSH: 促甲状腺素.*组间无显著差异;†X2检验;‡Mann-Whitney 检验。
表2. 复方抗甲状腺软膏(CATO)组与甲巯咪唑(MMI)组的临床反应
|
临床反应 |
CATO治疗组(n=78) |
MMI对照组(n=76) |
检验 |
P 值 |
|
甲亢表现所需减轻的时间,天 |
5.0(2-30) |
24(4-108) |
t =12.72 |
<0.001 |
|
甲亢表现所需消失的时间,天 |
23(3-68) |
60(19-198) |
t =9.42 |
<0.001 |
|
血清甲功恢复正常的时间,天 |
22(7-60) |
43(12-150) |
t=14.19 |
<0.001 |
|
甲亢反复的频率,% |
193/1368(14.1) |
309/1520(20.4) |
X2=18.97 |
<0.001 |
|
停止治疗后的缓解率,% |
|
|
|
|
|
笫一年 |
65/72(90.3) |
46/69(66.7) |
X2=10.36 |
0.001* |
|
笫二年 |
60/72(83.3) |
40/69(58.0) |
X2=10.36 |
0.001* |
|
笫三年 |
57/72(79.2) |
34/69(49.3) |
X2=12.48 |
<0.001* |
|
笫四年 |
55/72(76.4) |
30/69(43.5) |
X2=15.97 |
<0.001* |
|
药物性甲减发生频率,% |
54/1368(3.9) |
185/1520(12.2) |
X2=63.07 |
<0.001* |
|
粒细胞减少发生率,%(no.) |
0 |
2/76(2.6) |
X2=2.08 |
<0.242† |
|
药物疹发生率,%(no.) |
0 |
1/76(1.3) |
X2=1.033 |
<0.494† |
|
药物性肝病发生率,%(no.) |
0 |
1/76(1.3) |
X2=1.033 |
<0.494† |
|
其他全身副作用发生率,%(no.)‡ |
0 |
2/76(2.6) |
X2=2.08 |
<0.242† |
注：TH为甲状腺激素; AE为不良反应;*意向性分析; †Fisher氏精确概率法检验;‡严重恶心和上腹疼（1例病人）和脱发（1）。
